Abisi II. Arnuvanda’nın kısa hükümdarlığının ardından Hitit tahtına geçen II. Murşili henüz yirmili yaşlarının başında idi. Her Hitit İmparatoru değiştiğinde olduğu gibi, II. Murşili’nin tahta çıkması ile kuzeyde yer alan Kaşkalar huzursuzluk çıkarmışlardır.
II. Murşili ilk seferini Kaşkalar üzerine yapmıştır. İsyankar Kaşkalar 3 yıl boyunca tekrarlanan seferlerin ardından büyük bir yıkıma uğramıştır. II. Murşili, Kaşkalar ile savaşırken, Anadolu’da yeni bir birlik güçleniyordu. Bu birlik, Anadolu’nun batısında yer alan Arzawa Birliği’di.
Arzawa, yaşadığı iç çekişmelere sona ermiş ve Anadolu’nun içlerine doğru seferler başlatmıştır. Anadolu’nun iç bölgesi Hititlerin kontrolünde olduğundan bu iki devletin çatışması kaçınılmaz bir durum oluşturmaktadır. İlk hamleyi II. Murşili komutasında Hititler gerçekleştirmiştir. Hititler, öncelikle Menderes Nehrinin yukarı kısmında büyük bir zafer elde etmişler ve Ege Denizi’ne kadar hakimiyet sağlamışlardır.
Başkent Hattuşaş’a geri dönen II. Murşili, tüm ülke üzerinde etkili olan ve babası Suppiliuliuma ve abisi II. Arnuvanda’nın da ölüme sebep olan veba salgınının etkilerini silemiyordu. Vakit buldukça tanrılardan bu hastalığın sona ermesi için dua etmiştir. Etmiş olduğu tüm duaları yazıya geçirmiş ve “Murşili’nin Veba Duaları” olarak bir yazıt hazırlatmıştır.
Kuzey ve Batı’da güvenliği sağlayan II. Murşili, Suriye’deki egemenliğine karşı gelenleri kendi askeri gücü yerine bölgedeki vasal devletlerin güçlerini kullandırdı. Suriye’deki karışıklıkları, Mısır Firavunları desteklemektedir. Suriye’deki sorunlar devam ederken Doğu’da Asur, Kargamış’a saldırmış, Kuzeydoğu’da ise Azzi-Hayaşa Yukarı Ülkeye saldırmıştır. Tüm bu saldırılara yetişmesi mümkün olmayan II. Murşili, doğru komutanları seçerek düşmanları püskürtmüştür. Hükümdarlığının ilk on senesinde Güney ve Batıda sınırlarını genişletmiş, Kuzey’de Kaşkalara boyun eğdirtmiştir. II. Murşili‘nin ardından tahta oğlu II. Muvatalli M.Ö. 1290 yılında geçmiştir.